施一公团队首次揭示老年痴呆症致病蛋白精细三维结构

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《中国教育报》7月3日讯，施一公教授研究组在世界上首次揭示与阿尔茨海默症（即老年痴呆）发病直接相关的人源γ分泌酶复合物的精细三维结构，为理解γ分泌酶复合物的工作机制以及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要线索，在人类对该病的研究历史上迈出了关键一步，填补了空白。该成果以长文的形式由英国《自然》杂志于6月29日在线发表，并且罕见地同时收到《细胞》、《科学》等期刊的投稿邀请。

阿尔茨海默症又称老年痴呆症，是一类神经退行性疾病，临床表现为脑组织切片中出现淀粉样斑块，神经元逐渐死亡，认知和记忆能力受损，大脑功能逐渐丧失，病人逐渐丧失独立生活能力，最后脑功能严重受损直至死亡。美国前总统里根和英国前首相撒切尔夫人都罹患该疾病。据不完全统计，我国目前大约有500万名阿尔茨海默症患者，占世界发病总数的四分之一。由于缺乏特效药物，该疾病不但给病人及家属造成极大痛苦，也同时带来沉重的社会负担。

此前的研究表明，阿尔茨海默症的发生和大脑中淀粉样斑块的形成密切相关。淀粉样斑块则是由膜整合蛋白酶复合物异常切割“淀粉样前体蛋白”所致。因此，获得γ分泌酶复合物的三维结构是目前世界生命科学领域最热门的研究课题之一，世界上多达几十个实验室都在进行科研攻关，但十几年来都未有收获。

2007年底全职回到清华后，施一公领导的实验室将该研究作为最重要的课题。他带领8名博士生组成团队，历经数年最终利用瞬时转染技术，在哺乳动物细胞中成功过量表达并纯化出纯度好、性质均一、有活性的γ分泌酶复合体。通过与英国MRC（医学研究理事会）分子生物学实验室合作，对获得的复合物样品进行了冷冻电镜分析和数据收集，最终获得了分辨率达到4.5埃的γ分泌酶复合物三维结构。而前人相关研究的最高分辨率仅为12埃。二者的差距到底有多大？施一公形象地解释说：“这就好比站在100米外看一个馒头，和站在5米外看一个馒头的差距。”

这项研究成果让人类第一次看到了γ分泌酶复合物的真实形状、组成和几乎所有的蛋白质二级结构。施一公强调：“这项成果是基础研究的重大突破，可以说对我们理解疾病迈出重要一步，但距离成果转化、开发药物还有很远。这次我们是起跑领先了，团队下一步工作是获得更高分辨率的γ分泌酶复合物的结构，将来终点是否领先很可能取决于此。”

目前世界上有几十个课题组也在进行同题研究，但之前国外科学家只能解析到12埃的分辨率。因此在昨天的发布会上，施一公自己也表示：“这是我职业生涯上最重要的突破。”因为依据该三维结构，科学界对阿尔茨海默症的研究将跨出一大步。“将来我们拿到了更高分辨率的结构，就可以根据结构来设计药物分子。”施一公表示，这是一个长期目标。(观察者)